Yuuki Cross dan saudara angkatnya Zero Kiryu yang bertugas menjadi "Guardian class" demi melindungi rahasia dari Night Class yang tidak diketahui oleh para siswa Day Class Bahwa semua yang ada di Night class adalah vampir. Yuuki dan Zero harus menjaga jarak para siswa dan siswi Day class yang tergila-gila pada murid-murid Night class. Karena doktrin perdamaian antara vampir dan manusia yang diciptakan oleh Kurosu Kaien, ayah dari Yuuki sekaligus kepala sekolah Cross Gakuen sendiri harus diterapkan. Suatu hari gelagat Zero berubah. Yuuki berusaha mencari tahu sampai akhirnya ia digigit oleh Zero. Sejak saat itulah Yuuki tahu kalau Zero adalah manusia yang telah di gigit oleh vampir darah murni. Dan kini, kondisi saudara angkatnya itu semakin parah karena dia semakin dekat dengan Level E. Kuran Kaname yang sejak dulu membenci Zero, karena Zero terus menerus menghisap darah Yuuki.